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把握方向盘,开好行车道的脂质体药物

点击次数:188 更新时间:2024-05-28

今年一月份恒瑞医药自主研发的盐酸伊立替康脂质体注射液(商标名:越优力)获批上市,公开资料显示,这是恒瑞医药在现有盐酸伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上,通过改变剂型开发出的一种可靶向分布于瘤体的新制剂。脂质体制剂的设计可保护伊立替康不会被早期转化为活性代谢物SN-38,有助于伊立替康在体循环中保持更长时间,增加药物在肿瘤内的沉积和接触,增强对肿瘤生长的抑制作用。





正是由于脂质体能够将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹,并将药物浓集于病灶部位达到缓释或靶向给药的目的,正作为药物载体被应用于小分子药物、蛋白质药物、核酸药物和显像剂等。目前,全球共有14个脂质体产品获批上市,分别是:

把握方向盘,开好行车道的脂质体药物

脂质体最早由英国学者于1965年发现,是脂质自组装形成的双层(单层)和/或同心多个双层(多层)封闭中心水腔的药物囊泡。脂质体的结构与细胞膜极其类似,使其具有高度的生物相容性和生物可降解性,将药物包裹,可以提高药物的稳定性,降低药物的毒性,提高给药剂量。同时,脂质体的双亲性磷脂形成的双分子层表面,可以通过物理或者化学手段,与配体或者其他功能基团进行结构修饰使其具有组织靶向性。另外,通过改变双分子层表面的电荷,可用于DNA和RNA药物的包载和递送。

把握方向盘,开好行车道的脂质体药物

脂质体的结构(来源:医学百科)



脂质体药物根据结构可将其分类为单室、多囊与多层。单室脂质体是目前最常见的一种结构,只具有一个可以载药的空腔。如盐酸阿霉素脂质体(Doxil),由于脂质体外壳的存在,盐酸阿霉素在体内的稳定性更高,药物浓度下降较慢,从而延长了其药效。此外,脂质体外壳还可以减少盐酸阿霉素对心脏和造血系统的毒性。多囊脂质体与多层脂质体可以分别比喻为“石榴"和“洋葱",即多囊脂质体具有多个蜂巢状排列的空腔,而多层脂质体具有多个层累堆叠的空腔,均具有出色的缓释效果。如最早由美国Pacira公司研制的Bupivacaine脂质体注射液,采用多囊脂质体药物递送系统,可将镇痛效果延长至数天。


由于脂质体药物的组成、结构、尺寸、表面性质、药物包封率、载药量、药物存在形式等可显著影响其稳定性、药物释放以及脂质体-生物膜之间的相互作用,进而影响药物的安全性和有效性。因此,需对脂质体药物的质量进行深入研究和有效控制。丹纳赫生命科学拥有一些列脂质体药物的表征方案,可对脂质体进行多方位的分析


对于脂质体药物的形态、粒径及其分布,常采用电镜、激光散射法或激光扫描法测定。丹纳赫生命科学旗下徕卡显微系统的EM GP2 自动投入冷冻仪,可对脂质体样本进行冷冻透射电镜前的载网冷冻处理,采用冷冻透射电镜对脂质体进行观察可以减少电子束对样品的损伤,降低样品的形变,获得更真实的样品形貌。EM GP2 的红外线传感器能够精确控制滤纸吸附,使样品分布均匀,结合单面平行吸附,能够在不破坏碳膜的情况下,获得更大面积的载网可用范围。



把握方向盘,开好行车道的脂质体药物

徕卡显微系统的EM GP2全自动快速投入冷冻仪

对脂质体药物进行载网冷冻处理
(来源:电子显微学报2012)



包封率是脂质体药物具有的质量属性,它是指被包裹物质(如某药物)在脂质体悬液中占药物总量的百分量。丹纳赫生命科学旗下贝克曼库尔特生命科学的分析型超速离心机AUC可通过离心沉降法进行脂质体药物包封率的检测。如对阿霉素脂质体的检测,AUC通过对阿霉素脂质体、游离阿霉素以及空脂质体的不同紫外吸收波长进行包封率的测定和计算。AUC作为一种遵循第一性原理、使用样品原始溶液的方法,通过检测脂质体药物沉降系数分布,还可得到样品的纯度信息。


把握方向盘,开好行车道的脂质体药物

贝克曼库尔特生命科学的分析型超速离心机

AUC对阿霉素脂质体的包封率检测



正是由于脂质体药物的质量属性,它在注入血液后,会存在脂质体包封的药物、非包封的药物和空脂质体三种形式。根据2015年FDA指南草案,要批准具有持续释放功能的新脂质体制剂,必须考虑三个标准:脂质体载体本身的清除率,被包封的药物从脂质体载体中释放的速率以及自由药物释放后的清除和代谢。因此,检测脂质体相关药物和游离(或非脂质体)药物的血浆浓度,对于脂质体制剂的药代动力学研究和安全性评价是必要的。而且,需要一种合适且可靠的样品制备方法,将未包封药物与脂质体包封药物分开。 


SPE法是常见的前处理方法,当样品加载到SPE柱中时,未封装的药物会保留在SPE柱上,脂质体成分会通过并收集在洗脱液中。然后用有机溶剂洗脱柱,以收集未包封的药物,洗脱液中的脂质体需要进一步处理以破坏脂质体并释放出药物用于后续分析。


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SPE法进行脂质体药物前处理的典型步骤



丹纳赫生命科学旗下艾杰尔-飞诺美拥有多种不同类型的SPE柱及96孔微孔板,可用于脂质体药物的制剂以及生物学分析前处理。其中SPE微孔板只需要25µL的洗脱体积,比传统96孔板节省时间,并且能够减少热敏感型化合物回收率损失。


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                                                             艾杰尔-飞诺美的SPE产品



由于理化结构带来的*生物相容性和可编辑性带来的靶向给药潜力,脂质体递送受到广泛关注,并且在临床上有进一步的应用。但是其工艺流程、保存、安全性等方面还具有一定的挑战,企业需要不断创新,加强产品研发和质量控制,才能在市场中取得竞争优势。




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