突破“递送瓶颈”：创新仿生“智能导弹”重塑癌症mRNA免疫治疗
在精准抗癌的战场上，恢复关键肿瘤抑制基因PTEN的功能，被视为一种极具潜力的“治本”策略。其中，PTEN mRNA疗法因其设计灵活、安全性高而崭露头角。然而，一个根本性难题卡住了它的应用：如何将这段珍贵的“治疗指令”（mRNA）高效、精准地递送到肿瘤细胞内部？
传统的主流递送工具——脂质纳米颗粒（LNP），在实践中暴露了三大痛点：
效率低：超过98%的mRNA因无法突破“内体逃逸”的屏障，被阻隔在细胞质之外，功亏一篑。
载体固有缺陷：依赖强静电作用的载体，常常伴随毒性、稳定性差、需苛刻冷链储存等问题。
缺乏“智能”：系统难以精准靶向肿瘤，且递送载体本身仅是“快递员”，缺乏协同激活免疫的能力。
为此，中国科学院国家纳米科学中心、中国科学院大学、中国科学院高能物理研究所、北京中医药大学的研究者们受金属离子在RNA折叠、催化核酶反应、调节免疫通路方面生物学作用的启发，全新设计了一款名为Mn-NP@PM的仿生“智能导弹”，意图一举攻克多重障碍，相关成果发表于2025年的《Science Bulletin》期刊。
该研究的创新设计体现在三个层面：
内核革新（解决“高效释放”）：摒弃传统的强静电包裹，创新性利用锰离子（Mn2?）与mRNA的弱相互作用形成内核。这种结合“松紧有度”，便于在细胞内高效释放mRNA，从而提高了翻译效率。
递送路径革命（解决“递送效率”）：为内核披上工程化细胞膜（修饰了αPD-L1抗体） 作为“伪装”。这层膜不仅能精准靶向肿瘤，更关键的是能通过 “膜融合” 方式直接将mRNA送入细胞质，巧妙绕过了传统LNP最致命的“内体逃逸”陷阱。
功能集成（实现“协同增效”）：整个系统并非简单的“快递盒”。其中的Mn2?本身是强大的免疫佐剂，可激活STING通路；而PTEN mRNA的恢复能改善肿瘤免疫微环境。两者协同，实现了“基因修复”与“免疫激活”的强强联合。
用于精准癌症免疫治疗的金属离子螯合PTEN mRNA仿生递送系统示意图。
(a) Mn2?通过弱相互作用与PTEN mRNA组装，促进可逆且高效的细胞内释放。通过αPD-L1修饰的细胞膜包覆，Mn-NP@PM实现肿瘤靶向与膜融合递送。(b) 临床数据分析显示，Mn-NP@PM在人源化PDX模型中显著增加PTEN表达并增强抗肿瘤免疫。
任何卓越的设计都需要精密的验证。在评估该系统最核心的指标——mRNA封装效率时，研究团队使用了贝克曼库尔特生命科学CytoFLEX nano纳米流式分析仪，对荧光标记的mRNA进行单颗粒分析，定量比较了新型载体（Mn-NP@PM）与传统脂质纳米颗粒（LNP）的mRNA封装效率（如下图显示）。
通过CytoFLEX nano纳米流式分析仪检测LNP与Mn-NP@PM的空壳率对比
实验结论令人振奋：
通过CytoFLEX nano的定量分析，Mn-NP@PM的空载率仅为约27%，而传统LNP则高达约84%。这证明了Mn-NP@PM系统的mRNA封装效率极高，空载率显著降低，为其卓越的治疗效果奠定了坚实基础。
后续在CytoFLEX流式细胞仪上的结果表明，αPD-L1修饰成功赋予了Mn-NP@PM精准的肿瘤靶向能力，使其与癌细胞的相互作用显著增强。
更重要的是，在治疗后的动物模型中，通过流式细胞术对肿瘤免疫微环境进行的“全景式”解码显示：Mn-NP@PM治疗能显著增加杀伤性CD8? T细胞、NK细胞等“攻击部队”的浸润与活化，同时降低多种免疫抑制细胞的比例，肿瘤微环境从免疫抑制状态向免疫激活状态的根本性逆转。
本研究突破传统依赖静电作用的思路，开创性地利用金属离子与mRNA的弱相互作用，并结合仿生细胞膜包覆技术，构建了新型递送系统Mn-NP@PM。该系统能实现mRNA的直接细胞质高效递送与精准肿瘤靶向，协同激活抗肿瘤免疫。这不仅为克服现有递送瓶颈提供了全新解决方案，其共递送多基因的潜力与精准分型治疗策略，更为推动下一代个性化癌症免疫疗法的发展开辟了切实可行的路径。
从载体表征到疗效验证，CytoFLEX nano纳米流式分析与CytoFLEX流式细胞仪共同服务于本研究的整体目标，伴随并见证了从初始概念到深入机制的探索过程。
参考文献：
Mengyu Guo, Jin-Cheng Guo, Haodong Yao, Fene Gao, Lina Zhao, Lu Cai, Xuan Fan, Lin Bao, Xin Li, Xiaoyu Zhang, Mingdi Hu, Jie Mei, Yue Huang, Longwei Wang, Jiahui Mao, Hui Wang, Jing Liu, Chunying Chen, Adjuvant-metal-ion-chelating PTEN mRNA with cell-membrane-coating augments the immune sensitivity for precise cancer immunotherapy, Science Bulletin, 2025, ISSN 2095-9273, https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.11.008.
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